Synthetic studies related to bioreductively activated antitumor antibiotics

Synthetic studies related to ...

University of Waterloo (Canada)

1996

Pdf دانلود پایان نامه در فرمت

9.78 Mb

نویسنده: Mithani, Salim.

دانشگاه: University of Waterloo (Canada)

: 1

دریافت

: 9.78 MB

اندازه

: 1996

سال

: Pdf

فرمت

: انگلیسی

زبان

: 321

صفحه

مطالعات مربوط به آنتی بیوتیک مصنوعی ضد تومور bioreductively فعال

:عنوان

Abstract: Exploration of synthetic approaches to two classes of antitumour antibiotics, believed to function through DNA alkylation after bioreductive activation analogous to that established for mitomycin C, is described. Transformation of mitomycin-related pyrrolo (1,2-a) indoles into the bicyclic hydroxylamine hemiketal ring system found in antitumour antibiotic FR-900482 via a bromination-methanolysis sequence followed by oxidative ring expansion with N-benzenesulfonyl oxaziridines (Davis\' reagent) is presented. Attempts at improving the two-step transformation using Davis\' reagent to effect both steps are observed to yield anomalous addition products. Mechanistic studies suggest that this addition reaction proceeds via a zwitterionic intermediate. The possibility that such an intermediate is also involved in oxygen atom transfer reactions of Davis\' reagent is discussed. A synthetic route to prekinamycin, a biosynthetic precursor to the kinamycins which were proposed to incorporate an N-cyanobenzo (b) carbazole ring system, is described. A preparation of what was expected to be O-acetyl-O-methyl prekinamycin (190), in an unambiguous manner, in 21% overall yield from o-anisidine is presented. Careful comparison of the spectroscopic characteristics of 190 with those of the kinamycins is shown to prove that the kinamycins are derivatives of diazofluorene and not of N-cyanocarbazole as previously believed. The significance of this structural revision in the context of the biosynthesis and possible mode of action of the kinamycins is discussed. Finally, a synthetic route to the carbon skeleton present in the revised structure of prekinamycin, but lacking the substituents present in the D-ring of the natural product, is presented as well as a route to an aromatic acid (283) which is a logical precursor to prekinamycin via this synthetic strategy.

Keywords: Pure sciences, bioreductive, prekinamycin

Subjects: Organic chemistry, Pharmacology, Biochemistry,

ترجمه چکیده :اکتشاف مصنوعی نزدیک به دو کلاس از آنتی بیوتیک antitumour، اعتقاد بر این از طریق الکیل دار کردن DNA عمل بعد از فعالسازی bioreductive مشابه که تعیین شده برای میتومایسین C، شرح داده شده است. تحول pyrrolo مربوط به میتومایسین (1،2-A): ایندول به سیستم حلقه hemiketal hydroxylamine bicyclic در آنتی بیوتیک antitumour FR-900482 از طریق یک رشته bromination-methanolysis به دنبال اکسیداتیو انبساط حلقه با oxaziridines N-benzenesulfonyl (دیویس \ x26#39;معرف) در بر داشت ارائه شده است. تلاش در بهبود و تحول دو مرحله با استفاده از دیویس \ x26#39;معرف به اثر هر دو مرحله مشاهده به عملکرد محصولات علاوه بر غیر عادی. مطالعات مکانیکی نشان می دهد که این واکنش علاوه بر درآمد حاصل از طریق یک واسطه zwitterionic. این امکان که چنین میانی نیز در واکنش انتقال اتم اکسیژن دیویس \ x26#39;معرف درگیر بحث شده است. مسیر مصنوعی به prekinamycin، پیشرو بیوسنتز به kinamycins که به ترکیب N-cyanobenzo (ب) سیستم حلقه carbazole پیشنهاد شد، شرح داده شده است. آماده سازی از آنچه انتظار می رفت به O-استیل-O-متیل prekinamycin (190)، از روش های بدون ابهام، در 21٪ عملکرد کلی از o-انیزیدین ارائه شده است. مقایسه دقیق از ویژگی های طیفی از 190 با کسانی که از kinamycins نشان داده شده است تا ثابت کند که kinamycins مشتقات diazofluorene و نه از N-cyanocarbazole به پیش از آن باور. اهمیت این نسخه ساختاری در زمینه بیوسنتز و حالت ممکن است از عمل از kinamycins بحث شده است. در نهایت، یک مسیر مصنوعی تا به امروز اسکلت کربن در ساختار تجدید نظر prekinamycin، اما فاقد جایگزین در حال حاضر در D-حلقه ای از محصول طبیعی است، همچنین به عنوان یک مسیر به یک اسید معطر (283) معرفی شده است که منطقی پیش ساز از طریق این استراتژی مصنوعی prekinamycin. (این متن توسط ماشین ترجمه شده است لذا ممکن است نیاز به ویرایش داشته باشد)

جستجوی موضوعی

آخرین پایان نامه ها